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Hercule Poirot, venu résoudre une affaire, est en Syrie à la gare d’Alep, à 5 heures du matin. Il repart à Istanbul où il compte faire un peu de tourisme. Quand il arrive à l’hôtel, le concierge, lui donne un télégramme lui disant de retourner à Londres. Il prend alors un billet pour l’Orient-Express en direction de Londres et va manger au restaurant de l’hôtel. Il reconnait son ami M. Bouc qui va aussi en direction de Londres. Dans le train, M. Ratchett, un riche Américain est tué au milieu de la nuit. Il examine le corps avec l’aide du docteur Constantine. Il a été tué de douze coups de couteau. M. Poirot découvre vite que le vrai nom de M. Ratchett est Cassetti, connu comme ayant dirigé la bande qui avait enlevé la petite Daisy Armstrong et exigé une rançon de deux cent mille dollars. Le cadavre de la petite fille fut retrouvé après le paiement de la rançon. Traumatisée, la mère de Daisy mourut en accouchant d’un deuxième enfant et son mari, désespéré, se tira une balle dans la tête. Poirot, en collaboration avec M. Bouc et le docteur Constantine, interroge les passagers du train et découvre un grand nombre d’informations complémentaires. Plus tard, il trouve l’arme du crime dans la trousse de toilette de Mrs. Hubbard.